3月24日大会倒计时丨聚焦肿瘤免疫行业热点，探索细胞药物产业化之路
今天是2018年3月16日
农历正月二十九
医麦客：支持细胞疗法的安全生产和运输
大会开幕倒计时：8天！
2018年3月16日/医麦客 eMedClub/--棕色头发勾勒出一个充满活力、脸颊红润的女孩的脸，对于她来说，2017年5月10日是一个值得庆祝的好日子，因为这是她的12岁生日，但和往年没有什么不同。然而，另一个值得高兴的原因却刷屏了新闻圈。一个名叫Emily Whitehead的女孩举着一块小黑板上写着：“我已经5年没有癌症了！”（全球第一个接受CAR-T治疗的白血病女孩，如今12岁了）
Emily(图片来源 emilywhitehead.com)
作为一名复发或难治性急性淋巴细胞白血病(r / r ALL)患者，Emily在费城儿童医院I期试验期间，接受了CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)治疗，并最终获得完全缓解。她奇迹般的故事激发了癌症治疗的希望，并推动了细胞治疗的发展。
而2017年标志着一个里程碑，不仅仅是针对Emily，而是针对整个细胞疗法行业，因为FDA批准了全球首个CAR-T疗法，制药巨头诺华推出了Kymriah商业化产品。但与此同时，需要注意的是：为患者提供这种治疗方法需要全新的方法来应对供应链和制造方面的问题。
诺华宣布其用于静脉输注的KymriahTM悬浮液是FDA批准的第一种嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，Morris Plains，NJ工厂(新泽西州的莫里斯平原)生产(图片来源 genengnews.com)
目前，再生医学已将医疗模式从症状的缓解转向解决基础疾病的潜在治疗方法，但这些革命性疗法的持续成功依赖于新的制造模式。而安全，可靠和可负担的地商业规模化制造需要精巧的设备、设施以及工作流程。
可扩展的解决方案
Lonza商业开发副总监Nina Bauer博士，记录了细胞疗法的发展过程，她表示，这些细胞疗法最开始是为了治疗阿尔茨海默氏症和帕金森病等疾病。她说：“当干细胞被发现时，掀起了一场希望的浪潮。虽然进展甚微，但已经证明了异基因干细胞治疗可能治疗或治愈多种其他疾病，如黄斑变性和1型糖尿病。”
Nina Bauer博士(图片来源 linkedin)
尽管同种异体干细胞疗法可以使用相同的产品批次来治疗多个患者，允许传统的、按比例增长的制造模式，以获取用于治疗应用的足够的产品数量，但同时维持产品活性、多能性和功能性才是主要挑战。
MilliporeSigma细胞和基因治疗商业开发负责人Antoine Heron博士解释说：“细胞是非常敏感的，过程中非常有限的变化就可能导致细胞的分化，然后你就会失去你的产品。”
在过去的两年里，Heron博士和Würzburg大学解剖学和细胞生物学教授Frank Edenhofer博士合作开发了一种用于制造诱导多能干细胞(iPSC)的可扩展解决方案。在3-L生物反应器中培养iPSCs两周后，他们实现了125倍的细胞数量增加，相比较于先前文献中报道的数据，基本上翻了一番，最终产量为20亿个细胞/ L。之后，研究人员通过免疫细胞化学、流式细胞术、核型分析和分化为所有三个胚层的进一步表征证实，人类iPSC在扩增后保持了其多能性和正常核型。
这项创新策略是通过在由单细胞形成的小细胞聚集体中培养iPSC来消除微载体或特殊的表面涂层。通过优化关键参数来保持细胞活力和功能，确保氧气和必需营养物质的输送，同时最大限度降低切应力。根据Heron博士的说法，他们的研究表明iPSCs可以搅拌悬浮培养至少49天，甚至更长时间，同时保持显著的活力和多能性，这对于可扩展的制造过程来说绝对是坚实的基础。
风暴席卷全球
Phil Vanek博士(图片来源 insight.ebdgroup.com)
同种异体疗法遵循传统的、按比例增长的制造模式模型，但比传统生物制剂的生产规模更小，而且为每个患者定制的自体疗法需要非常规的“向外扩展”模型。GE医疗细胞治疗业务战略总经理Phil Vanek评论道：“从制造的角度来看，大规模生产自体治疗产品似乎具有挑战性。”
GE Healthcare和CCRM(再生医学商业化中心)科学家解释了GE的细胞加工设备，同时参观了位于加拿大多伦多的CCRM实验室(图片来源 genengnews.com)
而基于宾夕法尼亚大学Carl H. June博士进行的开创性研究，CAR-T疗法已经消除了制造定制疗法的忧虑，作为一种新型的癌症治疗方式，其已经顺利进入诊所。
Vanek博士回忆说：“这些治疗方法正在席卷整个临床，通常存活率不到10％的患者突然有80％以上的缓解率，已经足以让整个行业都为之振奋。如果这些疗法真的有效，那么我们应该注意的是，如何为需求方提供治疗产品？”
缩小科学发现和工业制造之间的差距意味着要解决劳动密集型的多步骤工作流程，该工作流程以新的方式对患者的T细胞进行基因修饰。其中GE医疗的战略是通过使用半自动子程序连接多个单元操作来简化这一工作流程，以提高整体效率并减少手动干预的需求。
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视频来源 Asymptote
Asymptote低温保存技术
除了提供用于细胞分离、扩增和收获的半自动封闭系统外，GE医疗的产品组合还包括一个集成的端到端的低温保存细胞疗法的解决方案 - Asymptote低温保存技术，其中包括VIA FreezeTM可控速率冷冻箱和my.Cryochain软件平台。
刘必佐先生与Ger Brophy先生在多伦多签署采购意向书
在刚刚过去的1月份， GE医疗宣布与中国领先的细胞治疗生物科技公司西比曼生物科技集团(NASDAQ: CBMG，以下简称“西比曼”)签署一项采购意向书，后者的上海工厂将使用GE医疗的细胞治疗灵活生产平台(FlexFactoryTM)技术，以加速西比曼在细胞治疗领域的创新生物药临床试验及商业化进程。
据GE医疗生命科学事业部细胞治疗业务全球总经理Ger Brophy表示，通常，当生物药生产商建设一个实验室，并要使其具备最高效的工业级生产能力，整个过程需要18个月，而GE的灵活生产平台(FlexFactoryTM)可缩短多达一半工程周期，仅九个月就能让生产商实现规模生产的能力，从而使药物上市时间得以提前，使患者更早获得治疗。
除了设备之外，GE Healthcare的FlexFactory还提供包括Fast Trak培训计划等物流解决方案。这些计划与再生医学商业化中心(CCRM)合作开发，旨在帮助员工能够像设施本身一样快速启动和运行。
期待一个蜕变
据Bauer博士称，目前，细胞治疗行业中有大约60%的都是自体细胞治疗。2015年，Lonza在与再生医学公司Octane Biotech合作时，回应了这些转折潮。Octane的自动生物反应器CocoonTM能够执行自体细胞疗法生产所必需的核心功能，包括细胞接种、扩增、饲养以及收获，被称之为GMP-in-a-box系统。
Lonza正在与Octane Biotech合作开发Cocoon技术，该技术是基于一种用于自体细胞疗法制造的自动GMP-in-a-box概念(图片来源genengnews.com)
自从采用该技术后，Lonza已与Octane合作将其他单元操作(如磁珠分离和电穿孔)整合到一体化生产平台中。自动化系统允许在多个室之间移动细胞，且这些室在无菌盒内执行生产工作流程的单独步骤。
无菌的封闭环境对于细胞疗法制造至关重要，不仅仅是为了避免偶然的细菌或病毒污染，甚至可能会产生严重的、危及生命的后果。另外，来自同一设施生产的其他细胞疗法的交叉污染也会对患者安全产生不利生物影响，而减少交叉污染风险的一个策略是在制造过程中使用小型个体制造套件以隔离自体治疗，但这种空间密集型的方法需要更大、更昂贵的设备。
图片来源 Octane
而Octane设计了一个被称之为“trees”的旋转式立场，一次可容纳8-10个Cocoon生物反应器，整个设计就像一个未来派的再生医学果园，一排排的看台悬挂着杆状生物反应器。占地面积小，每棵树约9平方英尺，可同时生产多达10种治疗方法，这可能使其空间高效设计成为了该技术最大的优点之一。
足够的希望
无论是让患者的T细胞识别肿瘤抗原还是替代功能失调的胰岛β细胞，再生医学都不仅仅是疾病治疗，而是有望实现治愈。不可否定的是，也正因为如此，细胞治疗领域才寄托了如此大的希望。但是，设计、制造和以商业规模向患者施用这些治疗产品所涉及的复杂性引发了一个问题：希望足够了吗？
杨森公司(Janssen)研发部新型平台集成、制药开发和制造科学部门的Carl Burke博士评论道：“这些可能是我们多年来处理的最复杂的产品之一。”2017年12月底，Janssen宣布与南京传奇生物科技(Legend Biotech，南京传奇)达成合作协议，获得了其重磅CAR-T疗法LCAR-B38M的开发、生产、以及市场推广许可。
Janssen已经开发出定制设备和一次性用品来使得他们的细胞生产过程能够达到封闭和自动化，但设备只是细胞疗法生产中涉及的总体成本和挑战的一部分。因此，Burke博士还强调了与供应商建立密切合作伙伴关系的重要性，以确保材料的数量和质量，包括定制一次性用品和病毒载体等，以及与医疗机构合作确保其拥有适当的基础设施，能够接收、存储和追踪这些敏感，昂贵的治疗方法，以确保能够顺利送达医院。
众所周知，首批CAR-T疗法- KymriahTM(Novartis)和YescartaTM(GileadSciences)的批准和商业化推出标志着细胞疗法行业的一个重要里程碑，但高达47.5万美元的一次性治疗费用也在业界引起了不小的震动。
对此，Janssen公司的研究与开发全球负责人Sanjaya Singh博士表示，在获得监管部门批准上市后，确保患者可以使用这些治疗方案是至关重要的，因此，包括产业界、付款人、供应商等，都需要共同努力，找出如何最好地为患者提供可获得的创新疗法以及打造可持续发展的大环境。
为了努力改善患者的接入，诺华公司已经与医疗保险和医疗补助中心签订了基于结果(按疗效付费)的Kymriah定价方法。而且由于诺华的价格仅适用于目前针对儿童和青少年r / r ALL适应症，因此该公司可以在将来启动不同适应症的定价策略，同时这些定价模式可以为未来的CAR-T治疗设定参考。
增加细胞疗法的市场规模将使制造商能够实施更高效和更具成本效益的战略。诺华估计每年只有600名患者能够接受当前适应症的治疗，但该公司正在进行研究以评估Kymriah在弥漫性大B细胞淋巴瘤和r/r滤泡淋巴瘤中的有效性。此外，他们还开发了几款针对胶质母细胞瘤、卵巢癌和间皮瘤的CAR-T疗法，而实体瘤临床应用的成功必定是该行业的下一个重要里程碑。
“我已经5年没有癌症了。” Emily的小黑板标志着CAR-T疗法所激发的希望。虽然细胞治疗的临床成功在全时间掀起了一股研发热潮，但将这些治疗方法提供给需求方还需要奇妙的关于生产制造的故事。然而，正如哲学家伯纳德威廉姆斯曾经说过的那样：“从来没有一个夜晚或者一个可以击败日出或希望的问题。”
参考出处：
https://www.genengnews.com/gen-articles/cell-therapy-production-moves-to-factory-floor/6274?q=cell%20therapy
http://www3.gehealthcare.cn/zh-CN/
https://octaneco.com/
http://asymptote.co.uk/